Tiếp nối những diễn biến ở 3 phần trước, John Wick phần 4 vẫn bắt đầu bằng bối cảnh ở thành phố New York. Ở đây, John Wick đang trốn tránh sự truy sát của Hội đồng Tối cao bên dưới hệ thống cống ngầm rộng lớn dưới lòng đất. Anh nhận được sự giúp đỡ của Vua Ăn Mày - người đứng đầu nhóm xã hội đen, đang nuôi ý định phá hoại thế lực của Hội đồng.

Trước đó, John đã thực hiện hành trình dài để lấy lại công lý. Anh đã một mình đến Morocco và lén lút theo dõi Trưởng lão Elder - người đứng đầu Hội đồng Tối cao. Sau một thời gian theo dõi, John tìm cách ám sát và đã lợi dụng được một cơ hội để hạ độc giết chết Trưởng lão.

Cái chết của Trưởng lão khiến trong Hội đồng nổ ra cuộc đấu đá quyền lực giữa các thành viên cao cấp. Hầu tước Vincent de Gramont - kẻ tham lam và tàn bạo nhất trong Hội đồng lên nắm quyền.

Ông ta cho rằng Winston - quản lý khách sạn Continental đã không hoàn thành nhiệm vụ giết John, nên đã bãi nhiệm Winston, đồng thời đặt quả bom phá huỷ hoàn toàn khách sạn lịch sử để trả thù. Vincent cũng ra lệnh hành quyết Charon - người đưa đón trung thành của khách sạn.

Để tiêu diệt John hoàn toàn, Vincent đã cử sát thủ mù Caine - người từng về hưu nhưng bị đe dọa sẽ giết con gái nếu từ chối nhiệm vụ. Caine đành nhận lệnh truy sát John khắp nơi.

Một cuộc rượt đuổi gay go bắt đầu diễn ra. Caine và lực lượng Hội đồng bắt đầu khắp nơi để truy lùng John. Còn John thì liên tục phải lẩn trốn để bảo toàn mạng sống…

Vì muốn được tự do, John đã đạt đủ điều kiện rồi thách đấu tay đôi với Vincent. Cuộc đọ súng ấn định diễn ra ở nhà thờ  Sacré-Cœur. John Wick đã phải vượt qua rất nhiều sát thủ do Vincent tung ra để hãm hại, rồi may mắn đến nơi quyết đấu đúng giờ. Lúc này Caine được lôi ra làm kẻ thay thế cho Vincent.

Không dừng lại ở đó, Vincent còn định bắn lén John Wick nhưng rất may anh phản ứng kịp. John thắng, cả anh và Caine đều được tự do, Winston quay về nắm giữ khách sạn. John nhớ về người vợ Helen yêu dấu, rồi gục ngã bởi bị thương quá nặng. Winston và Vua ăn mày đưa anh về chôn bên cạnh Helen như ước nguyện cuối cùng.