Đặc Vụ Xuyên Quốc Gia là câu chuyện về Lim Cheol Ryung (Hyun Bin), một đặc vụ xuất sắc của Triều Tiên được cử sang Hàn Quốc để đối mặt với một tổ chức buôn bán ma túy quy mô lớn. Kang Jin Tae (Yoo Hae Jin), một thành viên của đội phòng chống tội phạm ở Hàn Quốc, đồng lòng hợp tác với Cheol Ryung trong nhiệm vụ nguy hiểm này. Sự hợp tác bất đắc dĩ này cũng có sự tham gia của Jack (Daniel Henney), một thành viên FBI từng gặp xung đột với Cheol Ryung. Ba người, mặc dù không hòa thuận, nhưng phải cùng nhau giải quyết vụ án phức tạp này.

Trong khi họ tiến triển trong cuộc truy đuổi, những bí mật đen tối được phơi bày, đe dọa đến an ninh của Hàn Quốc. Nhiệm vụ của họ trở nên ngày càng khó khăn khi họ phải ngăn chặn một âm mưu đen tối trước khi hậu quả trở nên không lường trước được